中药注射剂的风险控制 [复制链接]

中药注射剂不良反应的特点

国家药品不良反应监测中心调查报告显示，中药注射剂不良反应主要表现为全身皮疹、瘙痒、寒战、发热、腹痛、心悸、胸闷等症状，少数严重者出现呼吸困难、休克，也有死亡病例报告。上述症状发生迅速，与速发型过敏反应相似，因此常被报告为“（速发型）过敏反应”或“Ⅰ型变态反应”。理论上，速发型过敏反应（或Ⅰ型变态反应）是由IgE抗体介导的免疫反应，机体首次接触药物（抗原或半抗原）后，仅仅使机体处于致敏状态，但不出现反应症状；当机体再次接触相同或结构类似的抗原或半抗原时，可激发机体产生上述反应症状[64]。然而，临床上类过敏反应也可产生与上述相似的反应症状。但类过敏反应无需IgE抗体介导，首次接触即可产生反应症状。类过敏反应第一次用药即可发生反应，与用药剂量、药物浓度、输液速度等有关，严格规范和合理用药，可避免或降低类过敏反应发生风险。由于速发型过敏反应和类过敏反应两者虽然症状相似，但发病机制不同，临床处置也应不同，因此明确中药注射剂究竟引起的是速发型过敏反应还是类过敏反应非常重要。

一项中药注射剂不良反应回顾分析显示，例不良反应事件中，首次用药30分钟内发生药品不良反应占54.26%，不良反应临床表现以皮肤及其附件损伤为主，占总不良反应的50.89%[65]。红花*色素注射液、清开灵注射液、双*连注射液、参麦注射液、茵栀*注射液、喜炎平注射液、脉络宁注射液、灯盏花素注射液引起的不良反应研究中，首次用药产生不良反应的比例分别为64.76%（/）、79.18%（/）、87.78%（79/90）、80.86%（/）、61.90%（39/63）、96.30%(/)、72.45%（/）、76.00%（57/75）[66-73]，提示上述中药注射剂引起的“过敏反应”可能不是Ⅰ型过敏反应而是类过敏反应。*崇刚等[74]选取临床常见的易引起过敏反应的中药注射剂，进行大鼠被动皮肤过敏试验（PCA）和类过敏反应研究。结果显示，除刺五加注射液外，双*连注射液、清开灵注射液、鱼腥草注射液、血塞通注射液、葛根素注射液和穿琥宁注射液的PCA实验结果均为阴性，并且血清总IgE水平与生理盐水对照组无明显差异，与临床报道的不良反应结果不一致。采用类过敏试验方法对上述中药注射剂进行实验时，上述中药注射剂均引起了豚鼠的类过敏反应症状。另有研究显示[75-77]，清开灵注射液、双*连注射液及中药注射剂（如鱼腥草注射液）常用的增溶剂聚山梨酯80引起的“过敏反应”与其浓度有关，剂量越大越易产生不良反应。其中双*连注射液不良反应发生的程度还与注射速度有关，注射速度越快，不良反应发生程度越高。这进一步证明了上述中药注射剂引起的“过敏反应”并非I型过敏反应，而是以类过敏反应为主。本课题组近年来围绕中药注射剂超敏反应特点开展临床前实验研究，分别采用过敏试验方法和类过敏试验方法研究了鱼腥草注射液、双*连注射液等10多种中药注射剂以及常用注射剂辅料聚山梨酯80的超敏反应特点，发现中药注射剂引起的主要是类过敏反应。

由于类过敏反应与Ⅰ型过敏反应发生机制不同，诱导物质不同、临床特点也不同，二者的预测方法、临床防治策略以及风险防控技术也不同。因此，只有明确中药注射剂超敏反应性质，才能制定科学、可靠的预测方法和合理的风险防控方法，保证临床用药安全。

中药注射剂类过敏评价和风险控制

依据我国现行的《药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》（年），中药注射剂临床前致敏性评价需要进行主动全身过敏试验（ASA）和被动皮肤过敏试验（PCA）。然而ASA和PCA适用于大分子物质（如蛋白质等）引起的Ⅰ型过敏反应，很难检测出小分子药物的致敏性。中药注射剂主要含有大量的小分子化合物，因此ASA和PCA并不适合于中药注射剂的致敏性评价。另外，该指导原则没有推荐类过敏反应评价方法。对于上市后的中药注射剂生产而言，企业在中药注射剂产品出厂之前需要按照《中国药典》年版的“通则注射剂安全性检查法应用指导原则”对产品进行安全性检查，然而《中国药典》也缺乏类过敏反应指导原则。前文已述，中药注射剂引起的主要是类过敏反应，因此迫切需要建立中药注射剂类过敏反应模型和评价方法。

临床类过敏反应首次用药即可发生，其症状如皮疹、皮肤黏膜红肿、肺渗出等与血管通透性增高有关。因此本课题组根据以上症状发生特点和血管通透性增高检测原理，建立了小鼠、大鼠、比格犬等类过敏评价模型。小鼠和大鼠均选取能够与血浆蛋白结合的伊文思蓝（EB）作为血管通透性指示剂，EB注射后，可以迅速与血浆蛋白结合成为EB-血浆蛋白复合物。由于复合物分子较大，当血管壁完整时，复合物可限制在血管内，组织不会产生颜色变化。但血管通透性增高时，复合物会渗出到血管外，由于EB呈蓝色，因此可以呈现组织蓝染。根据组织蓝染情况，分析血管通透性增高的程度。我们将中药注射剂一次性注射给小鼠或大鼠，同时静脉注射EB。中药注射剂诱导类过敏反应发生时，血管通透性增高，从而使小鼠耳廓或者剃毛的大鼠皮肤组织变成蓝色。提取蓝染组织内的EB，并进行吸光度检测，即可得到定量数据。EB含量越高，说明类过敏反应越强；反之，则类过敏反应越弱[78-79]。犬过敏反应则是观察动物单次注射用药后，瘙痒行为学特征及皮肤红肿、恶心、呕吐等症状，综合评分来判断类过敏反应的强度[80]。利用上述模型，不仅可以预测中药注射剂潜在的致敏性，还可以结合中药分离技术筛选出诱导产生类过敏反应的化学成分，为生产工艺的优化提供理论依据。例如，我们对舒血宁注射液、双*连注射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、醒脑静注射液的类过敏反应进行了研究，并分别筛选出了上述注射液中导致类过敏反应的主要成分[80-84]。在改进生脉注射液生产工艺或剔除双*连注射液中致敏物质连翘酯苷A后，两种中药注射剂的类过敏反应大大降低，安全性得到了明显的提高[82，85]，说明该类过敏反应筛查技术对提高中药注射剂的安全性具有很高的应用价值。相比于体外筛选技术和小型宠物猪模型，本课题组建立的类过敏反应模型具有成本低廉、操作简便、重复性好、评价指标客观等优点，可用于中药注射剂新药研究、上市后安全性再评价、类过敏预测和机制研究。上述模型和方法也可用于中药注射剂产品技术改造，通过类过敏物质筛选等，明确类过敏物质，改进工艺和制定类过敏成分限量标准等。

本课题组与企业联合，建立了中药注射剂产品类过敏检测法，利用小鼠类过敏反应模型，对生产过程中的产品进行类过敏检测。针对不同的中药注射剂特点，从方法的专属性、灵敏度、可重复性、检测体系稳定性等进行了系统的方法学考察。确定了样品处理、动物饲养、环境、操作、仪器分析等条件，形成规范的操作规程，并培训了企业质量检测人员。目前有的企业已经将小鼠类过敏检测法纳入到产品内控标准，成为产品风险控制的重要手段[86]。该方法可在中药注射剂产品生产过程中实现产品类过敏风险的快速监测，及时识别和控制产品风险，提高产品的安全性。

总结

中药注射剂经过70~80年的发展，在临床上尤其是重症、急症治疗中发挥了重要的作用，在病*感染、心血管疾病治疗中具有一定优势。目前，有越来越多规范性的临床研究已经或正在开展，已有的临床数据证明中药注射剂的疗效是确定的。中药注射剂生产企业正在积极开展中药上市后安全性集中监测等研究，有利于摸清中药不良反应发生率、不良反应特点以及发生规律，客观评估中药注射剂的用药风险、找出危险因素和提出防控思路等。根据现有的一些中药大品种的临床主动集中监测数据来看，中药注射剂的不良反应发生率绝大多数为偶见级别，因此其安全性属于可接受范围。随着国家对中药注射剂质量标准的不断提高和临床应用的严格规范等措施，中药注射剂的不良反应发生率呈逐渐下降趋势。自年7月原国家食品药品监督管理局发布旨在全面提高中药注射剂的质量可控性、安全性、有效性和控制中药注射剂风险的《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》以来，虽然部分企业在中药注射剂的相关基础研究和临床安全性方面做了不少研究工作，但是由于各中药注射剂企业的重视程度不同，不同企业的相关工作推进力度差异很大，加之具体的再评价方案尚未出台，有些企业仍然在观望，对于中药注射剂产品质量和安全性水平的整体提升产生了不利影响。因此，建议国家相关部门加快部署和推进中药注射剂安全性再评价工作。另外，目前已有明确的研究证据证明中药注射剂主要引起的是类过敏反应，说明中药注射剂的过敏风险控制应该以类过敏反应防控为主。因此，制定一套类过敏反应临床前评价方法、产品类过敏风险检测技术，加强类过敏机制以及临床类过敏防治方法等研究具有重要意义。建议国家相关部门制定中药注射剂类过敏研究指导原则，以指导中药注射剂新药研究、上市后再评价以及产品安全性检测。

来源：药圈网