线粒体脑肌病病因
线粒体脑肌病是由什么原因引起的？
（一）发病原因
从目前对本病的研究来看，认为本病是因遗传基因的缺陷，患者线粒体上有着各种不同的功能异常，并由此导致临床表现多样性。
（二）发病机制
已知在线粒体不同结构部位含有不同的酶系统，如外膜含有细胞色素C还原酶、脂肪酸辅酶A连接酶及单胺氧化酶;外室中含腺苷酸激酶和核苷二磷酸激酶;内膜含氧化磷酸化系统的酶类和呼吸链（即电子传递系统）。氧化磷酸化要有电子传递。氧化磷酸化系统的酶类包括三磷腺苷合成酶、琥珀酸脱氢酶。呼吸链由*素蛋白、铁硫蛋白、辅酶Q和细胞色素所组成。此外，内膜还含有肉*碱脂肪酸酰基转移酶。在基质中含有柠檬酸循环酶、脂肪酸氧化酶、谷氨酸脱氢酶以及合成DNA及RNA的蛋白质结构成分。此外，人类基质中的线粒体DNA（mtDNA）也是一种遗传物质。正是由于线粒体的结构和功能非常复杂，所以线粒体疾病在发病机制方面的“异源性”和临床表现各异则不难理解。Jackson等（）分析51例线粒体肌病和脑肌病，其临床表现同为一种综合征或同属线粒体肌病的临床表现，但生化分析及分子生物学水平上的研究揭示患者在线粒体上的缺陷可以不尽相同。
肌肉的病理改变为病变肌纤维在改良Gomori三色染色切片上出现RRF，琥珀酸脱氢酶（SDH）染色呈阳性深染，SDH和细胞色素C氧化酶（COX）双染出现蓝纤维。SDH染色还可见到SDH染色强阳性血管（stronglySDH-reactivevessel，SSV），后者反映了血管内皮细胞或平滑肌细胞内大量线粒体积聚。COX染色可见酶活性部分或全部缺失。电镜下可见肌膜下或肌原纤维间大量线粒体积聚，线粒体的大小和形态明显异常，线粒体嵴内出现晶格状包涵体，排列成停车场样结构。此外，线粒体嵴可呈板层样或同心圆样排列，后者外观似“年轮”状。脑的基本病理改变为脑组织呈海绵状，神经元退行性变，脑组织出现灶性坏死，星形胶质细胞增生，继发性髓鞘脱失以及基底核铁质沉积等。
脑肌病有哪些表现及如何诊断？
线粒体脑肌病常见的临床综合征依次分述如下：
1.线粒体肌病(mitochondrialmyopathy)主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受不能。任何年龄均可发病，儿童和青年多见。肌无力进展非常缓慢，可有缓解复发。患病几十年后患者仍可生活自理。婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型。致死性婴儿肌病多发生在出生后1周，表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难、乳酸中*和肾功能不全，多于1岁内死亡。良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力、肌张力低下和呼吸困难，1岁以后症状缓解，并逐渐恢复正常。
最常见的基因异常为mtDNA位点上的突变。生化缺陷主要为酶复合体Ⅰ缺乏，也可有复合体Ⅱ、Ⅲ缺乏。肌活检可见大量RRF，血清肌酶多正常或轻度升高。可有高乳酸血症。
2.线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS)是一组以卒中为主要临床特征的线粒体病，呈母性遗传，80%以上的患者20岁以前发病。特征性的临床表现为反复发作的头痛和(或)呕吐、皮质盲(偏盲)、偏身感觉障碍。头痛表现为偏头痛或偏侧颅面痛，反复性呕吐可伴或不伴偏头痛。皮质盲是本综合征的一个非常重要的症状，30岁以下枕叶卒中的患者中，14%为MELAS。局限性癫痫有时是MELAS卒中发作的先兆，为本综合征的特征之一。其他伴随症状有身材矮小、智能低下、肌力减退、感音性耳聋和癫痫发作。
图（线粒体脑肌病导致的马蹄足）
酶复合体Ⅰ缺乏是MELAS最常见(50%)的生化缺陷，此外还可有复合体Ⅲ和Ⅳ缺乏。80%的MELAS在mtDNA位点上有移位突变，有些患者在、、、位点上也发现了移位突变。MELAS主要的脑病理改变为大脑和小脑皮质、齿状核呈海绵状变性，大脑皮质、基底核、丘脑、小脑和脑干多灶性坏死。大脑皮质假分层状坏死作为缺氧性脑病的病理特征也可见于MELAS，此外脑弥漫性钙化也很常见。由于在脑血管平滑肌、内皮细胞以及神经元细胞内均可见大量异常线粒体集聚，因此目前还不清楚卒中样发作是由脑血管病变还是神经元功能障碍所致。肌肉活检可见RRF和强琥珀酸脱氢酶反应性血管(stronglySDH-reactivevessel，SSV)。脑CT表现为脑白质尤其是脑皮质下白质内多发性低密度灶，基底核对称性或全脑弥漫性钙化。
3.伴破碎红纤维的肌阵挛癫痫(myoclonusepilepsywithraggedredfiber，MERRF)为母性遗传方式。40岁以前均可发病，10岁左右起病多见。其主要临床特征为小脑共济失调、肌阵挛或肌阵挛癫痫。母系亲属可呈现部分表现型，如仅有耳聋或癫痫(包括失神发作、失张力发作和强制阵挛发作)。伴随症状可有身材矮小、精神运动发育迟缓、神经性耳聋、视神经萎缩、眼肌麻痹、颈部脂肪瘤、周围神经病、心脏病和糖尿病。
MERRF的生化缺陷多数为酶复合体Ⅳ缺乏，其次为酶复合体Ⅰ和Ⅳ缺乏。80%的MERRF患者在mtDNA位点上有移位突变。脑病理改变主要累及小脑齿状核、红核、壳核和Luys体。肌肉的主要病理改变为：RRF和SSV，后者反映线粒体在血管内皮和平滑肌细胞内聚集。血或脑脊液乳酸水平可升高。颅脑CT可见脑萎缩。
4.Kearns-Sayre综合征(KSS)及Pearson综合征KSS多在20岁以前发病，多为散发，除眼外肌瘫痪外伴视网膜色素变性和(或)心脏传导阻滞，还可出现身材矮小、神经性耳聋和小脑性共济失调。Pearson综合征为一组婴儿非神经系统紊乱症状，包括全血细胞下降，胰外分泌功能紊乱，肝功异常，可有肾功能衰竭，幸存者后期出现KSS表现。此二综合征的遗传基础为mtDNA大量重复。
5.慢性进行性外眼肌麻痹(chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO)可为家族性或散发性，家族性发病的遗传方式目前尚不能完全确定，部分为母性遗传，也可以是常染色体显性遗传。任何年龄均可发病，但20岁以前发病者多见。临床表现为眼球运动障碍、眼睑下垂、短暂复视，多伴有易疲劳和肢体近端无力。肌活检病理可见大量RRF和细胞色素氧化酶(COX)缺失。电镜下可见肌膜下大量异常线粒体集聚，线粒体嵴异常和嵴内类晶体样包涵体形成。脑脊液检查可有乳酸增高和蛋白升高。国内学者研究证实mtDNA有杂合缺失，另经DNA测序证实mtDNA位点产生一个新的PvuⅡ酶切位点，且由单个碱基置换，认为是一新的点突变(陈清棠等，)，采用蛋白A胶体金法(PGA)标记及免疫电镜观察，发现肌肉组织中与线粒体酶复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ结合的金粒子，其程度减少，提示线粒体内呼吸链中的酶复合体活性降低(宋东林等，)。
6.Leigh病又称亚急性坏死性脑脊髓病(subacutenecrotizingencephalomyelopathy)。为家族性或散发性线粒体脑肌病。部分为母性遗传，部分为常染色体隐性遗传。于出生后6个月～2岁内发病。典型症状为喂食困难，共济失调，肌张力低下，精神运动性癫痫发作以及脑干损伤所致的眼睑下垂，眼肌麻痹，视力下降和耳聋。临床上见到幼儿出现反复发作的共济失调，肌张力降低，手足徐动及呕吐症状应考虑此病。本病5%的基因异常与MERRF相同，为mtDNA和位点突变。脑损害分布和病理特征与Wernicke脑病非常相似，但比Wernick脑病更广泛，表现为丘脑、基底核、中脑、脑桥、延髓和脊髓双侧对称性海绵状改变伴髓鞘脱失、胶质和血管增生，周围神经可有脱髓鞘性改变。与Wernicke脑病不同的是乳头体很少受累。肌肉活检除电镜下可见线粒体增多外无其他异常。脑CT和MRI常可发现基底核和脑干病变。血和脑脊液乳酸水平几乎均增高。
7.Leber遗传性视神经病(Leberhereditaryopticneuropathy，LHON)是指青春期或成年起病的急性或亚急性遗传性视神经萎缩。年由Leber首次报道。男性好发，任何年龄均可发病，通常为20～30岁。临床表现为急性或亚急性中央视野缺损。开始为单眼视物不清，数周或数月后双眼均受累，视力损害通常较重，可致全盲。早期可有视盘水肿，萎缩期后视盘变苍白。LHON的一个显著特点是即使严重的中央视野缺损时，瞳孔对光反应仍存在。视力减退多为持续性，但相当一部分患者可有客观的视力改善，有些甚至是戏剧性的。除了视觉症状外，还可有中枢神经的症状和体征、周围神经病和心脏传导阻滞。
LHON的主要生化缺陷是复合体Ⅰ缺乏，基因异常为mtDNA位点上的移位突变，此外还有和点突变的报告。LHON的主要病理改变是视神经和节细胞层变性而不伴明显的炎症过程，外侧膝状体的6层均有明显的跨神经元变性(transitionaldegeneration)。肌肉活检无RRF和SSV以及其他酶组织化学异常。
8.Wolfram综合征主要临床表现是青少年发病的糖尿病和耳聋。此病具有发病年龄不定，程度不一，累及多器官和母系遗传特点。遗传基础为mtDNA中tRNA亮氨酸(1eu)基因的位点发生A→G碱基置换。此病患者与MELAS综合征的表型突变一致。
根据特定的症状和体征组合构成的临床综合征、脑CT和MRI的一些特征性改变以及母性遗传的家族史是提示线粒体疾病的重要的线索。肌肉活检是诊断线粒体疾病的又一重要手段。有诊断价值的病理改变包括RRF、细胞色素氧化酶缺失和SSV。血和脑脊液内乳酸和丙酮酸水平测定是筛选线粒体疾病重要的实验室检查。
mtDNA分析是诊断线粒体疾病最可靠的方法，目前已经发现30种以上的mtDNA突变，采用多重PCR/等位特异性寡核苷酸探针斑点杂交和长片段PCR方法可一次性检测多个已知位点mtDNA突变。有些患者还可采用生物化学方法检测线粒体生化的异常变化，这对深入探讨本病诸如线粒体酶复合体活性的改变等有重要作用，但mtDNA分析不易推广，需在有条件的分子生物学实验室进行。
典型医案
患者，男，35岁，年4月19日就诊。主诉：发作性左上肢无力伴言语不清4个月，阵发性头痛1周。现病史：4个月前患者无明显诱因出现左上肢无力，持物、精细动作不能，伴间断言语不清，口角麻木，急住院治疗，经肌肉活检确诊为线粒体脑肌病，经治疗后好转出院，出院后未遗留后遗症；3个月前患者出现第二次发作，表现为头晕，视物重影，住院治疗后好转；1月前再发视物不清，经住院治疗后好转出院；1周前患者突发出现阵发性头痛，以双颞部为重，拍打觉舒，伴头晕，昏沉不适，反应迟钝，记忆力减退明显，遂来我处就诊。
刻下症：神志清，精神差，发作性左上肢无力，言语不清，阵发性头痛，头晕，昏沉不适，反应迟钝，记忆力下降，神疲乏力，消瘦，身材矮小，纳眠可，大小便正常。舌暗淡，苔薄白，脉沉细。
神经系统检查：神志清，精神差，语言功能无异常，高级智能检查示记忆力、计算力、理解力下降，判断力未见异常，颅神经检查正常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称，病理征（－），闭目难立征（+），深浅感觉未见异常。
年12月1日头颅MRI：①右侧额颞顶叶交界区异常信号，考虑缺血或炎症，请结合临床及其他检查协助并动态复查；②双侧筛窦轻度炎症；③脑MRA未见明显异常。血乳酸监测结果回示：乳酸3.5mmol/L（运动前），乳酸13.5mmol/L（运动后即刻）；乳酸13.0mmol/L（运动后10min)，参考值为1.19~2.09mmol/l。肌肉活检回示：（左三角肌活检）骨骼肌形态符合线粒体病表现，请结合临床。年1月7日：①右侧颞枕顶叶异常信号，考虑缺血或炎症，与年12月1日磁共振对比为新发病变，原片所示额顶叶异常信号此次未见明确显示，请结合临床协诊并动态复查；②脑萎缩，小脑为著；③双侧筛窦轻微炎症。年3月12日：①左侧颞枕顶叶、左侧禽距异常信号，与年1月7日磁共振对比为新发病变，原片所示右侧颞枕顶叶异常信号此次未见明确显示，请结合临床协诊并动态复查。②脑萎缩，小脑为著。头颅DWI示：左侧左侧颞枕叶、顶叶异常信号影，请结合平扫。年4月19日：头颅MRI示：左侧颞枕叶、顶叶异常信号影，结合临床，考虑符合线粒体脑病表现。
西医诊断：①线粒体脑肌病；②轻度认知功能障碍。中医诊断：痿证（脾胃虚弱证）。
此次初诊，嘱其继续口服辅酶Q10胶囊及艾地苯醌抗氧化、清除自由基；硫辛酸胶囊、甲钴胺及维生素B1、B6等补充代谢辅酶类药物，改善机体能量代谢；丁苯酞胶囊保护线粒体功能，改善微循环等对症支持治疗以减轻临床症状。中药处方：*芪60g，*参15g，熟地*15g，当归12g，白芍15g，川芎15g，川牛膝30g，白术15g，陈皮12g，砂仁12g，薏苡仁30g，泽泻15g，九节菖蒲12g，益智仁15g，炒僵蚕12g，炒苍术12g，延胡索12g，甘草3g。以健脾补肾，活血通络，填精开窍。服药1月后复诊，头晕较前减轻，左上肢无力稍有改善，仍忘事，反应迟钝，说话找词困难，偶有头痛，嘱继续口服中药。2月后，头晕好转，自觉左上肢提物有力，仍忘事，腹胀，纳差，中药加入炒麦芽15g，炒鸡内金15g，以行气消食，健脾开胃。4月后患者神疲乏力症状明显缓解，未诉腹胀，纳尚可，忘事较前稍减轻。治疗6月后，头痛症状显著好转，饮食量增加，左上肢有力，忘事仍有，渐渐恢复见效，目前患者一般情况可，病情稳定，未进一步发展。
线粒体脑肌病属于基因突变引起的多系统功能障碍性疾病，医院对此病进行相关研讨，故该病已不十分罕见，但在治疗上仍属于难治性疾病之一。尽管在过去的十多年，研究者们对与线粒体脑肌病诊断相关的基因缺陷的种类和病理改变的特点不断认识和提高，但目前尚未研制出一种确切的技术或药物对线粒体脑肌病有彻底根治作用，但通过饮食治疗、物理疗法、对症支持治疗以及避免使用加重该病的药物，可以改善患者的一些症状。中医方面，主张该病要早发现早诊断早治疗，及时辨证施治给予中药治疗，坚持口服中药。线粒体脑肌病的治疗进展研究需要我们共同努力，基因工程技术的开展和逐步提高，为该病的治疗带来了曙光，提供了广阔的应用前景。
五龙荣肌汤
主方组成：天龙、地龙、五爪龙、川江龙、活血龙*芪、*参、茯苓、杜仲、西洋参、葛根、山茱萸、煅牡蛎、当归、炮山甲、白术、甘草。功效：健脾益气、活血通络、补肝益肾。主治病症：运动神经元、线粒体脑病、重症肌无力、眼睑下垂、周围神经损伤肌萎缩等以肌肉痿痹不用、肌力减弱、变性、肌肉萎缩及支配障碍为主要表现的病症。
临床运用：五龙荣肌汤是王世龙医师经过多年临床经验，通过对多名身患肌肉痿痹不用的患者的救治总结出来的一个处方。根据对古代经典理论和方剂的研究，结合自身治疗经验，处方从肺、脾、肝、肾不同方面立意调整，分步骤的治疗萎证，取得了良好的疗效。辨证要点：主症：肢体筋脉弛缓、痿软无力、甚至瘫痪、肌肉萎缩、肌肉无力、睑垂呛咳等证。多见周围神经病变、脊髓病变、肌萎缩侧束硬化、周期性麻痹。运动神经元性疾病，重症肌无力。
主要常见证型肺热津伤：发热多汗，热退后突然出现肢体软弱无力、皮肤干燥、心烦口渴、呛咳咽燥、便干、尿短*。舌质红、苔*、脉细数。湿热浸淫：身体困重、尤以下肢为重、伴胸脘痞闷。或发热、小便赤涩热痛。舌红、苔*腻脉濡数。脾胃虚弱：起病缓慢、肢软无力、时好时差、甚则肌肉萎缩、伴神倦乏力、食少便溏、气短自汗、面色少华。舌淡或有齿印、苔腻肝肾亏虚：病久肢体痿软不用、肌肉萎缩、形瘦骨立、伴腰膝酸软、头晕耳鸣或二便失禁。舌红绛、少苔、脉细数。瘀阻脉络：四肢痿软、麻木不仁、伴肌肤甲错或拘挛疼痛。舌质紫暗、脉涩。在治疗上述病症中，王世龙医师会采用五龙荣肌汤主方并根据患者病情的不同，依据辩证结果依次从健脾益气、养血补肝、强肾固元三个步骤进行治疗。并根据病位的差异调整对应五脏的五味主药的剂量来达到调节脏腑功能，平衡气血阴阳的目的。