本文刊于：中华心血管病杂志,49(02):-
作者：徐兰夏爽黎励文
单位：广东省心血管病医院心内科广东省冠心病防治研究重点实验室广东省医学科学院
摘要
心血管疾病与肿瘤均位列慢性非传染性疾病的前3位，随着肿瘤诊疗技术的发展，患者生存期明显延长，合并心血管疾病的比例明显升高，此外抗肿瘤治疗带来的心血管损伤又促使心血管事件发生率明显升高，引发了抗肿瘤治疗心血管安全性评价的争议与反思。肿瘤治疗与心血管疾病进入交汇时代，肿瘤心脏病这一新生交叉学科应运而生。该文就抗肿瘤治疗诱导心血管疾病尤其是心力衰竭等心脏*性的损伤机制、风险评估以及防治管理的最新研究进展进行了梳理与总结。《全球疾病负担研究报告》指出全球73.4%的死亡由慢性非传染性疾病所致，其中心脑血管疾病、肿瘤和慢性呼吸系统疾病分别位列前3位［1］。越来越多的肿瘤患者生存期明显延长，令人激动的同时，随之而来的心血管疾病风险却明显增加，尤其是乳腺癌、肺/支气管癌、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者［2］。研究表明合并心血管疾病的肿瘤患者全因死亡风险较不合并者高3.78倍，8.8%的长期存活肿瘤患者死于心血管疾病［2］，其中心力衰竭（心衰）作为最为严重的心血管并发症更是在一定程度上增加了患者的死亡率。心衰是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段，发达国家患病率为1.5%~2.0%［3］，我国患病率已从年的0.9%［4］上升至目前的1.3%，CHINA-HF研究显示心衰患者院内死亡率达到4.1%［5］。尽管原发性心血管疾病心肌损害和异常是心衰最主要的病因，但肿瘤本身及抗肿瘤治疗引起的心血管损伤同样扮演着重要角色［6］。最新报告显示，高达25%~30%的心衰患者有10年左右的肿瘤病史，反之肿瘤也同样决定着心衰的预后［7,8］。此外，肿瘤治疗相关的冠状动脉疾病、心脏瓣膜病和血栓疾病等也愈发严重。肿瘤心脏病学这一交叉学科应运而生，目前已进入“临床交汇”时代。本文结合最新指南、专家共识、科学声明及最新研究成果，对肿瘤治疗相关的心血管损伤、风险评估和防治进行了梳理与总结。
一、抗肿瘤治疗相关的心血管损伤抗肿瘤治疗主要包括手术治疗、放疗、药物化疗和生物靶向药物治疗、免疫基因治疗、中医药治疗五大类。作为肿瘤治疗最常见的不良反应，心血管疾病对于患者生存影响尤为重要。抗肿瘤治疗损伤心血管的机制包括直接损害心脏结构及功能以及通过间接改变生活方式增加患者心血管危险因素的暴露。1.心肌功能障碍和心衰：作为肿瘤治疗相关最严重的心血管并发症，心肌损伤和心衰直接影响患者预后，且不用药物此类并发症的发生时间和严重程度差别很大。尽管有些治疗措施在损伤心肌后几年才导致临床问题，但仍有部分早期即出现明显不良反应，不同种类药物致左心室功能障碍的发生率详见表1［9］。其中，蒽环类药物的心脏*性极为常见且严重，早期影响通常发生在治疗后1年以内，晚期*性通常数年（中位时间为7年）后发生。环磷酰胺、顺铂、异环磷酰胺和紫杉类药物等传统化疗药物和免疫靶向治疗亦可不同程度的损害心肌。环磷酰胺的心脏*性主要见于骨髓移植前接受高剂量（0.mg/kg）治疗的患者；顺铂等烷化剂易可引起心肌缺血，较少诱发心衰；紫杉烷对于有左心室功能障碍的患者相对安全，但绝对心脏*性尚缺乏足够数据。（点击查看大图）2.冠状动脉疾病：冠状动脉疾病也是部分肿瘤治疗相关的心血管并发症，化疗药物影响不尽相同。氟尿嘧啶可通过损伤内皮和促进血管痉挛导致明显的心肌缺血和无症状心肌缺血，发生率分别为18%和7%~10%；顺铂可通过促凝机制造成血栓风险，在睾丸癌治疗后的20年绝对风险高达8%；血管内皮生长因子抑制剂亦可通过上述机制促进血栓形成，贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼血栓形成的风险分别为3.8%、1.7%和1.4%。研究发现霍格金淋巴瘤幸存者30年累积冠状动脉事件发生率为10%，心肌梗死风险是普通人群的2~7倍。治疗期间（如嘧啶类药物）出现心肌缺血，应立即停药，并在治疗期间进行长期随访，以便及时发现心肌缺血，肿瘤治疗后的冠状动脉痉挛可选用硝酸酯类和/或钙通道阻滞剂治疗。
3.心脏瓣膜病：化疗药物并不会直接影响心脏瓣膜，心脏瓣膜病通常继发于已存在的瓣膜病变、感染性心内膜炎和左心室功能障碍。放疗辐射则可直接损害心脏瓣膜，引起瓣膜回缩和晚期钙化，多表现为二尖瓣狭窄和关闭不全、主动脉瓣狭窄和关闭不全。研究表明使用20~30Gy照射剂量30年风险增加1.4%，然而辐射剂量30Gy时心脏瓣膜病风险显著增加，照射剂量≤30、31~35、36~40和40Gy心脏瓣膜病发生率分别增加1.4、3.1、5.4和11.8倍［10］。故治疗期间需密切监测，做到早诊断早治疗。
4.心律失常：肿瘤患者可表现出各种心律失常，包括QT间期延长、窦性心动过速、缓慢性或快速性心律失常。QT延长与三氧化二砷的相关性最为明显，当QTcms、延长60ms或产生心律失常时应考虑停止或替代治疗，需避免同时选用具有QT延长作用的药物。室上性心律失常通常以心房颤动最为常见，多为术后心房颤动，尤其是接受肺切除术的患者。放疗通常导致窦房结功能障碍和传导异常。密切监测心电图是肿瘤治疗期间发现心律失常必不可少的诊疗手段。
5.高血压：近1/3的肿瘤患者会发生高血压，通常是在肿瘤治疗的最初几周，并且可能会影响患者预后。血管内皮生长因子和蛋白酶体抑制剂风险最高，具体机制与内皮功能受损、一氧化氮生成减少和血管收缩有关。荟萃分析结果显示，贝伐单抗、索拉非尼和舒尼替尼治疗使高血压发病率分别增加了7.5、6.1和3.9倍［11］。
6.血栓栓塞性疾病：动脉血栓事件在肿瘤患者中较为少见，发生率1%。血栓前状态多发生在接受蒽环类药物、紫杉烷和铂类治疗的转移性胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌和肺癌，并且预后较差。静脉血栓事件发生率则高达20%，是肿瘤术后最常见的死亡原因。化疗和血管内皮生长因子抑制剂的联合使用使静脉血栓栓塞和复发静脉血栓栓塞的风险分别增加6和2倍［12］。
7.周围血管病与卒中：外周动脉疾病最早可能发生在治疗的最初几个月，也可能是治疗后几年的晚期效应。即使没有心血管疾病风险，接受尼洛替尼、波纳替尼治疗的慢性髓系白血病患者也可能发生严重的外周动脉疾病（发生率高达30%）［13］。其他与肿瘤治疗相关的外周动脉*性包括雷诺现象和缺血性卒中（多由左旋门冬酰胺酶、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和紫杉醇所致）。纵隔、颈部或头颅放疗后卒中的风险增加至少1倍［14］。
8.肺动脉高压：肺动脉高压是一种罕见但严重的并发症，研究表明达沙替尼治疗8~40个月后可导致严重的毛细血管前肺动脉高压，不过幸运的是替代治疗之后可逆。环磷酰胺和其他烷化剂也被认为与肺静脉闭塞性疾病相关。在使用已知可导致肺动脉高压的抗癌药物治疗期间，应考虑对所有患者进行非侵入性心血管监测。
9.心包等其他心血管并发症：心包损伤常见于蒽环类、环磷酰胺、阿糖胞苷和博莱霉素几类药物。急性放射性心包损伤并不常见，延迟性心包疾病包括心包炎和慢性心包积液（通常无症状），通常在放疗后6个月至15年内发生，且高达20%的患者在接受高剂量放疗后出现慢性和/或缩窄性心包炎［15］，其中缩窄性心包炎被认为是心脏接受大剂量辐射的标志，与舒张功能障碍和高死亡率相关［16］。
二、心衰是肿瘤治疗相关的最严重的心血管并发症作为最严重的心血管并发症，肿瘤治疗相关的心衰（cancertherapyrelatedcardiacdysfunction，CTRCD）定义为左心室射血分数（LVEF）降低10%，且数值50%［9］。根据进程分为：（1）急性或亚急性CTRCD：疗程结束2周内发生；（2）慢性CTRCD：较为常见，发生时限长短不一。根据病理学以及临床特征分为：（1）Ⅰ型CTRCD：与累积剂量相关，病理可见细胞空泡样变性，心肌纤维化以及坏死，可逆程度小，心功能逐步恶化，多由蒽环类药物所致；（2）Ⅱ型CTRCD：非剂量相关，无明确细胞结构改变，心肌功能可逆，临床症状可反复出现，多由单克隆抗体、小分子TKI和蛋白酶体抑制剂所致［17］。在所有的化疗药物中蒽环类药物引起的心衰最为常见。Boekel等［18］的一项乳腺癌幸存者病例对照研究发现，在没有蒽环类药物的情况下放疗与心衰风险增加无关，然而使用蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗后心衰风险显著增加。Oeffinger等［19］发现与对照组比较，进行蒽环类药物和/或纵隔放疗治疗的儿童肿瘤幸存者心衰的终生风险增加了15倍。在老年患者中，心衰的短期风险亦增加，如侵袭性非霍奇金淋巴瘤存活者5年心衰事件发生率为17%［20］。一项基于ICD编码的回顾性观察研究显示联合使用蒽环类药物和曲妥珠单抗治疗的患者1年和5年心衰累计发生率分别为6.2%（95%CI4.1%~8.2%）和20.1%（95%CI14.0%~25.6%）［21］。Cardinale等［22］对例接受蒽环类药物治疗的肿瘤患者进行观察，并进行了中位时间长达5.2年的随访，发现心脏*性的总发生率为9%，其中98%发生在1年以内，化疗结束和心脏*性发生之间的中位时间为3.5个月，化疗结束时LVEF和阿霉素累积剂量与心脏*性独立相关。该研究整个期间对心功能的密切监测，使心脏*性得到早期诊断和控制，大多数患者LVEF得到了较大改善。同样，另一项招募了例已患有蒽环类药物所致心肌病（AC-CMP）患者的研究也提示，如果早期发现心功能障碍并及时启动抗心衰治疗，患者LVEF恢复和心脏事件均减少［23］。Aleman等［24］招募了例霍奇金淋巴瘤幸存者，开展了平均随访时间为18.7年的研究，结果发现治疗后各种心血管疾病的发生风险均显著增加，且持续时间较长，纵隔放疗和蒽环类药物化疗后25年累积心衰和心肌病的发生率为7.9%。曲妥珠单抗联合抗代谢药物和烷化剂治疗胃癌时，心功能不全和心衰的发生率分别为5%和1%。Nadruz等［25］对75例肿瘤治疗诱导心衰的患者和例非肿瘤治疗诱导的心衰患者进行了长达4.5年的随访，发现相对于后者肿瘤治疗诱导心衰的患者死亡风险显著增加（HR=2.64，95%CI1.53~4.55，P=0.）。抗肿瘤治疗的心脏*性直接影响患者预后，故早期诊断并持续监测患者各项心功能指标至关重要，有助于改善预后、提高生存率。三、抗肿瘤治疗致心血管损伤的评估和风险预测1.危险因素：识别抗肿瘤治疗是否增加心血管风险的第1步是对心血管危险因素进行有效的基线评估［9］。6年欧洲心脏病学会（ESC）肿瘤治疗和心血管*性指南指出危险因素分为以下4种：（1）目前患有心脏疾病：心衰，无症状左心室功能障碍，冠心病，伴左心室功能障碍的中重度瓣膜性心脏病，伴左心室肥厚的高血压性心脏病，肥厚型、扩张型和限制性心肌病，心脏结节病，心律失常（心房颤动、室性快速性心律失常等）；（2）人口统计学和其他心血管疾病危险因素：年龄（18岁，50岁使用曲妥单抗，65岁使用蒽环类药物），50岁以下有心血管疾病家族史，动脉性高血压，糖尿病，高胆固醇血症；（3）先前有过心脏*性肿瘤治疗：用过蒽环类药物，胸部进行过放疗；（4）生活方式危险因素：吸烟，嗜酒，肥胖，久坐。第2步是共同危险因素评估。美国心脏协会（AmericanHeartAssociation，AHA）9年的科学声明指出肿瘤和心血管疾病共同危险因素包括烟草、血脂异常、炎症、遗传风险因素（如克隆造血）以及某些特定的肿瘤类型（如肺癌）。此外，识别新的风险因素，如遗传风险，可能为预防和治疗这两种疾病提供新的方法［26］。
2.风险评估：根据ESC心衰协会与国际肿瘤心脏病学会（InternationalCardio-OncologySociety，ICOS）合作的肿瘤心脏病学研究组的立场声明［27］，建议计划接受心脏*性抗肿瘤治疗的患者在风险因素的基础上接受基线心血管风险评估。声明提出针对7种（蒽环类药物、HER2靶向治疗、血管内皮生长因子抑制剂、多靶向激酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和免疫调节药物、RAF和MEK抑制剂、促性腺激素释放激素激动剂）会引起包括左心室功能不全和心衰在内的心脏*性肿瘤治疗药物的心血管风险基线评估模型。危险因素在6年ESC肿瘤治疗和心血管*性指南的基础上稍作改变，分为以下5种：（1）预先患有心脏疾病：心衰或心肌病，严重的瓣膜性心脏病、心肌梗死或之前做过血运重建手术，稳定性心绞痛，LVEF50%，LVEF为50%~54%，心律失常；（2）生物标记物：基线肌钙蛋白，基线B型利钠肽（BNP）或N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）超过当地实验室参考范围的正常上限；（3）人口统计学或心血管疾病危险因素：年龄80岁，年龄65~79岁，高血压，糖尿病，慢性肾脏病；（4）之前进行过心脏*性肿瘤治疗：用过肿瘤相关心脏*性药物，左胸或纵隔放疗，非蒽环类药物治疗；（5）生活方式危险因素：目前吸烟或有漫长吸烟史，肥胖（体重指数30kg/m2）。
尽管以上每项标准在针对不同药物评估时所处的风险等级不同，但最终的评分具有一致性，分为极高风险、高风险、1型中等风险和2型中等风险4级。评分结果标准如下：（1）低风险人群：无任何危险因素或仅有1个1型中等风险的危险因素。（2）中风险人群：有1个2型中等风险的危险因素或2~4个1型中等风险因素。（3）高风险人群：有1个及以上高风险因素或5个及以上中等风险因素。（4）极高风险人群：有1个及以上极高风险因素。
3.影像学检查：（1）心电图和超声心动图：建议所有患者在治疗前和治疗中均进行心电图检查。心电图可用于检测心脏*性的任何体征，包括静息性心动过速、ST-T波改变、传导障碍、QT间期延长或心律失常。超声心动图是检测肿瘤治疗前后心肌功能障碍的首选方法，可根据LVEF改变程度诊断CTRCD。在治疗或随访过程中应反复进行超声心动图检查，以确定恢复情况或检测不可逆的左心室功能障碍［9］。LVEF下降超过10%、降至低于正常下限或左心室收缩期整体纵向应变较基线减少15%提示有心脏*性的风险。（2）心脏磁共振（CMR）：CMR是评价心脏结构和功能的有效工具。其有助于确定左心室功能障碍病因［28］，也可用于评估心包情况，钆对比剂延迟强化技术有助于检测心肌瘢痕或纤维化，在左心室功能受损的情况下可能具有判断预后的价值。值得注意的是弥漫性蒽环类药物纤维化不能用传统的钆对比剂延迟显像技术进行评估［29］。（3）放射性核素心室显像：放射性核素显像技术已应用多年，其诊断心脏*性的标准是LVEF50%且下降10%。对于诊断化疗引起的心脏*性具有较高的准确性和可重复性，但提供的心脏结构和血流动力学信息有限，且有辐射暴露的风险［9］。（4）生物标记物：早期心肌肌钙蛋白升高提示抗肿瘤治疗引起心衰风险增加，但尚缺乏相关证据［9］，尽管在一项对95例多发性骨髓瘤复发患者的前瞻性研究中发现，接受蛋白酶体抑制剂治疗后，基线BNP水平是最具有预测心脏事件价值的指标［30］。欧洲肿瘤医学协会（EuropeanSocietyforOncology，ESMO）抗肿瘤治疗心血管管理指出尽管肌钙蛋白、BNP和NT-proBNP在接受潜在心脏*性化疗药物患者中的常规使用还未得到充分证实，但是可利用基线水平有效筛查高危患者［31］。一项对例癌症患者3年的随访研究发现，蒽环类药物治疗后肌钙蛋白I水平正常者心脏事件发生率较低，高敏肌钙蛋白水平的变化在心脏*性方面显示出极佳的预测价值［32］。另一项关于95例正在接受蛋白酶体抑制剂治疗的复发性多发性骨髓瘤患者的前瞻性研究显示，基线利钠肽水平对心脏事件具有极佳的预测价值［33］。C反应蛋白作为非特异性炎症指标，常规化疗对其进行检测以判断心脏*性的数据缺乏，然而在过继性T细胞疗法中其显示出一定的价值，可间接反映心肌损害。
四、指南对于肿瘤合并心衰防治的相关推荐ESMO专家共识建议：筛查肿瘤患者已知的心血管疾病危险因素；根据现行指南对确定的心血管疾病危险因素进行治疗；许多类型的肿瘤治疗，特别是纵隔和左胸放疗以及某些传统化疗药物和靶向药物，对心脏和血管系统影响很大，建议监测心血管安全性；建议心血管、肿瘤、血液和放射专家尽早密切合作，以确保肿瘤患者终生心血管健康，避免不必要的肿瘤治疗终止［30］（图1）。9年AHA科学声明也指出在肿瘤治疗之前、期间和之后都必须动态管理和满足心血管护理需求，并高效整合心脏和肿瘤健康团队（包括肿瘤科、血液科、外科和姑息治疗医生以及药剂师）协同治疗［26］。治疗前，若40%≤LVEF50%，在进行潜在的心脏*性治疗之前，推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂进行治疗；对于LVEF40%的患者，除非没有其他有效的抗肿瘤治疗方案，否则不推荐进行蒽环类药物治疗［30］。
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治疗期间，根据患者超声心动图检测的LVEF变化及时采用适当策略（表2）［9，34］。对于正在接受心脏*性药物治疗的患者，其表现为无法解释的体征和症状，如（但不限于）窦性心动过速、快速增重、呼吸困难、周围水肿或腹水，建议咨询心脏病学专家，重新评估LVEF并测量心脏生物标记物［30］。治疗后，对于有纵隔胸部放疗史的患者，即使无症状，也建议从治疗后5年开始评估冠状动脉疾病、心肌缺血以及瓣膜病，之后至少每3~5年评估1次；对于接受过心脏*性药物治疗且心功能正常的无症状患者，应考虑在治疗后6~12个月、2年及以后定期筛查有无新的无症状左心室功能障碍；应鼓励接受抗癌治疗的患者和长期肿瘤存活者定期锻炼、健康饮食［30］。（点击查看大图）总之，随着肿瘤学的迅速发展肿瘤诊疗方面已取得新的突破，目前已从非选择性*素治疗转向特定生理途径的靶向治疗，给全世界肿瘤患者带来了新的希望，显著提高了肿瘤患者的生存率［26］。然而心血管疾病领域为此付出了“惨痛代价”，反而使肿瘤幸存者的心血管疾病死亡率高于肿瘤本身复发死亡率。流行病学资料显示，目前大多数临床试验纳入的患者主要是年轻人群，故对于心血管*性的发病率可能有所低估。目前的研究探索限于抗肿瘤治疗可能从不同机制上引起心血管损伤，然而肿瘤和心血管疾病共同危险因素的控制，心血管安全性能高的新型抗肿瘤治疗的探索，早期心血管损伤识别、安全性评价和治疗手段的提高，如何将心脏肿瘤学基础、转化和临床研究高效整合等诸多方面仍缺乏可靠证据，尤其是我国癌症人群相关数据，有待大规模、多中心的随机对照临床试验探究［26］。研究中还需更严格地识别单药和联合用药心血管和心脏代谢的不良反应，进一步探索肿瘤合并心血管疾病的新生标记物，加快动物实验到临床的转化研究，从基因的角度突破以期达到个体化和精准医疗。肿瘤心脏病学充满机遇又挑战巨大，发展迫在眉睫。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突思考题（单选题）
1.检测肿瘤治疗前后心肌功能障碍的首选方法是（）A.心电图B.超声心动图C.心脏磁共振D.心脏核素显像2.下列说法正确的是（）A.Ⅰ型肿瘤治疗相关的心力衰竭（CTRCD）非剂量相关B.Ⅱ型CTRCD病理可见细胞空泡样变性，心肌纤维化以及坏死C.Ⅰ型CTRCD常由蒽环类药物引起D.Ⅱ型CTRCD可逆程度小，心功能逐步恶化3.肿瘤治疗患者左心室射血分数（LVEF）减少10%且低于50%，下列说法正确的是（）A.不存在禁忌证时，建议联合使用血管紧张素转换酶抑制剂和β受体阻滞剂防止心功能进一步恶化B.继续使用原剂量化疗药物C.单用血管紧张素转换酶抑制剂D.单用β受体阻滞剂4.下列哪项不属于危险因素（）A.有心脏病史B.肥胖（体重指数30kg/m2）C.糖尿病D.服用青霉素5.下列关于风险评估错误的是（）A.低风险人群：无任何危险因素或仅有1个2型中等风险的危险因素B.中风险人群：有1个2型中等风险的危险因素或2~4个1型中等危险因素C.高风险人群：有1个及以上高危险因素或有5个及以上中等危险因素D.极高风险人群：有1个及以上极高危险因素年1期“继续教育园地”栏目思考题答案：1A、2D、3B、4A、5D参与方式详细操作流程